Genes-relógio ligam-se à insónia crónica num estudo de 27 pessoas

Um estudo liderado pela Universidade de Coimbra encontrou alterações na expressão de genes-relógio em pessoas com insónia crónica e usou aprendizagem automática para distinguir doentes de pessoas saudáveis com 92% de acerto. O trabalho foi publicado a 1 de julho na Translational Psychiatry e divulgado pela universidade a 1 de outubro — três meses depois.

A insónia crónica — dificuldade em manter o sono mais de três noites por semana, durante três meses ou mais — é a perturbação do sono mais comum, e estima-se que afecte cerca de 10% da população portuguesa. O diagnóstico faz-se por entrevista clínica e questionários, sem qualquer marcador biológico, o que o torna impreciso e dificulta a escolha do tratamento.

Como foi feito

A equipa recrutou 14 pessoas com insónia crónica e 13 controlos saudáveis na Unidade de Medicina do Sono do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, entre janeiro de 2022 e setembro de 2023. Todos passaram por entrevista psiquiátrica, questionários validados e duas semanas de actigrafia de pulso — uma pulseira que registou movimento, luz e temperatura da pele de minuto a minuto.

Para separar os subtipos, o grupo com insónia fez ainda uma noite de polissonografia domiciliária: sono de curta duração, quando se dorme menos de seis horas por noite, ou de duração normal. Em quatro momentos do dia — 8h, 11h, 15h30 e 21h30 — foram medidos o cortisol no plasma, a temperatura axilar e a expressão de nove genes-relógio em células do sangue.

O que encontraram

Comparados com os controlos, os doentes com insónia tinham temperaturas mais baixas no pulso e na axila e cortisol mais elevado à noite (21h30), além de alterações na expressão de PER1, PER2, REV-ERBα e REV-ERBβ. No subtipo mais grave — sono de curta duração — o cortisol estava alto também às 15h30 e os ritmos de temperatura eram os mais alterados.

No grupo com duração de sono normal as alterações circadianas foram quase ausentes. Os autores interpretam isso como sinal de que a hiperexcitação — o estado de alerta que dificulta o adormecer — é mais pronunciada quando a insónia rouba horas de sono.

Os 92% e as 27 pessoas

O modelo é uma máquina de vectores de suporte, treinada com a expressão média dos genes ao longo do dia e validada por leave-one-out: cada participante é classificado por um modelo treinado em todos os outros.

Com três genes — PER1, CRY2 e BMAL1 — acertou em 92% dos casos ao separar doentes de controlos. Para distinguir os subtipos, com PER2, CLOCK e BMAL1, obteve 92% de acerto, 86% de precisão e 100% de sensibilidade.

Estes números valem o que vale a amostra: 27 pessoas, 14 delas doentes. A validação é feita dentro do mesmo grupo, não numa amostra independente, e os próprios autores escrevem no artigo que a amostra é pequena e que não houve cálculo prévio do número de participantes necessários. Um teste de diagnóstico construído assim ainda não existe.

Um actígrafo de pulso: no estudo, os participantes usaram durante 14 dias um aparelho deste tipo, que registou movimento, luz e temperatura da pele.

Crédito: Imagem de arquivo de outro contexto (NASA/Johnson Space Center, domínio público) — não é o modelo usado no estudo.

O que continua em aberto

Há mais limites declarados pelos autores: os controlos saudáveis fizeram um exame domiciliário mais simples em vez da polissonografia usada nos doentes, os efeitos sazonais não foram analisados e a polissonografia foi de uma só noite — e a insónia varia de noite para noite.

Todos os participantes eram adultos caucasianos. E o estudo não mede nenhum resultado clínico: não mostra que tratar doentes com base nestes genes melhore o sono.

O trabalho foi financiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia e pelo Fundo Social Europeu. Envolveu o Centro de Neurociências e Biologia Celular e o Centro de Inovação em Biotecnologia e Biomedicina da Universidade de Coimbra, a Universidade de Aveiro, o Centro de Medicina do Sono da Unidade Local de Saúde de Coimbra e a Universidade da Pensilvânia, nos Estados Unidos.

Nos agradecimentos, os autores registam que os actígrafos foram cedidos e que o aparelho de rastreio usado nos controlos foi fornecido por uma empresa.

A pergunta seguinte é a que separa um achado de uma ferramenta: a assinatura de genes-relógio reproduz-se em amostras maiores e independentes, com doentes de outros hospitais? Só então os 92% deixam de ser uma medida interna de 27 pessoas e passam a valer como promessa de diagnóstico.